阿尔茨海默病患者淀粉样斑块（浅蓝色）周围的肿胀可能是失智症状的罪魁祸首耶鲁大学的研究人员发现，阿尔茨海默病令人虚弱的症状可能是大脑中淀粉样斑块引起肿胀的结果。大脑中淀粉样斑块的形成是阿尔茨海默病的标志。但迄今为止，旨在减少这些斑块积聚的药物在临床试验中充其量只能产生喜忧参半的结果。然而，耶鲁大学（Yale University）的研究人员发现，这些斑块引起的肿胀可能是导致这种疾病虚弱症状的真正原因，他们的研究结果近日发表在《自然》（Nature）杂志上。他们还发现了一种生物标志物，这种生物标志物可能有助于医生更好地诊断阿尔茨海默病，并为未来的治疗提供一个靶点。研究于2022年11月30日发表在《Nature》（最新影响因子：69.504）杂志上根据他们的发现，每次形成斑块都会导致球状肿胀沿着数百个轴突（连接大脑神经元的细细胞线）在淀粉样蛋白斑块沉积物附近累积。研究人员发现，肿胀是由称为溶酶体的细胞内细胞器逐渐积累引起的，已知溶酶体可以消化细胞废物。研究人员说，随着肿胀的扩大，它们可以减弱正常电信号从大脑一个区域到另一个区域的传输。研究人员称，这种溶酶体堆积会导致轴突肿胀，进而引发失智症的破坏性影响。“我们已经确定了阿尔茨海默病的潜在特征，它对大脑回路具有功能性影响，每个球状体都有可能破坏数百个神经元轴突和数千个相互连接的神经元的活动，”Jaime Grutzendler博士说，他是耶鲁大学医学院神经病学和神经科学Harry M. Zimmerman和Nicholas and Viola Spinelli教授以及该研究的资深作者。此外，研究人员发现溶酶体中的一种称为PLD3的蛋白质导致这些细胞器生长并沿轴突聚集在一起，最终导致轴突肿胀和导电中断。当他们使用基因疗法从患有类似阿尔茨海默病的小鼠的神经元中去除PLD3时，他们发现这导致轴突肿胀显著减少。这反过来又使轴突的电传导正常化，并改善了由这些轴突连接的大脑区域中神经元的功能。研究人员表示，PLD3可能被用作诊断阿尔茨海默病风险的标志物，并为未来的治疗提供一个靶点。“通过靶向PLD3或其他调节溶酶体的分子，消除轴突中电信号的这种分解是可能的，与斑块的存在无关，” Grutzendler说。Swelling along brain’s axons may be true culprit in Alzheimer’s diseaseYuan, P., Zhang, M., Tong, L. et al. PLD3 affects axonal spheroids and network defects in Alzheimer’s disease. Nature 612, 328–337 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05491-6
